检测血液中的CfRNA可以预测子痫前期是否是一种多器官综合征，是世界上第二大孕产妇死亡原因。因此，迫切需要开发新的工具来帮助确定哪些母亲在临床表现之前具有先兆子痫的风险。但到目前为止，还没有成熟的检测方法可以预测妊娠早期子痫前期的发病率。
2022年1月5日，Mirvie公司的Michal A. Elovitz团队和brigham女子医院的Thomas F. McElrath团队提出了一种通过分析孕妇血液中cfRNA的活性模式来预测子痫前期发生的新方法，有望为降低相关发病率和死亡率打开一个新的治疗窗口(详见BioArt报告：)[3]。
2022年2月9日，来自斯坦福大学的Stephen R. Quake团队在《自然》杂志在线发表了一篇题为《用无细胞RNA早期预测子痫前期的先兆》的文章，再次证明了利用血液cfRNA检测预测子痫前期风险的可行性。新鲜胚胎或弱阳性的试管移植14天后，研究人员通过分析199名孕妇的404份血样，鉴定并验证了与子痫前期相关的cfRNA转录组的变化。他们发现，在妊娠早期和子痫症状出现前几个月，体外移植14天新鲜胚胎的子痫前期妊娠中cfRNA的变化明显且稳定。这些变化主要集中在神经肌肉细胞、内皮细胞和免疫细胞，与母体器官的健康有关。研究人员还提取了18个基因的组合，可用于在妊娠5-16周进行液体活检，从而在临床症状出现前几个月识别出有子痫前期风险的孕妇，并指导预防性使用低剂量阿司匹林等潜在治疗药物。
首先，为了确定传统诊断前与子痫前期相关的变化，作者进行了前瞻性研究。对于每个参与者，分析妊娠12周、13至20周、23周和产后之前或之后收集的血液cfRNA样本，并将其分为发现组(n=73，其中49例血压正常，24例先兆子痫)和验证组1(n=39，32例血压正常，7例先兆子痫)。此外，作者还设立了一个独立的验证组，共87名孕妇(61名血压正常，26名有癫痫前期)。这些样本是在孕16周之前由不同机构采集的。作者对研究队列进行了初步分析。仅在发现队列中，发现子痫前期组与血压正常组的体重指数(身体质量指数)有显著差异，而母亲年龄与妊娠无差异。在后来发生先兆子痫的母亲中，出现严重症状的母亲和没有出现症状的母亲在孕周上没有显著差异。此外，21名先兆子痫的母亲也有早产，但在血压正常的组中没有类似的情况，这与流行病学证据一致。先兆子痫增加了自然分娩或暗示性早产的风险。
接下来，作者分析了与子痫前期相关的cfRNA的变化。通过比较先兆子痫母亲和血压正常母亲的cfRNA，共有544个差异表达基因(DEGs)在妊娠和产后期间发生了变化。大多数deg是蛋白质编码基因，8%(43 deg)是其他类型。体外移植14天后的新鲜胚胎是否弱阳性包括11行RNA(小核仁RNA (snoRNA)。最显著和稳定的基因表达变化发生在妊娠20周之前。进一步分析表明，24~32个基因足以区分妊娠期和产后正常血压样本中的子痫前期，具有良好的特异性和敏感性。与孕期发现组相比，两个验证组几乎所有544 DEGs的变化都表现出很强的一致性。有趣的是，cfRNA的变化也能反映子痫前期的病理生理。约13%的DEGs具有组织或细胞类型特异性：妊娠期子痫前期减少的基因主要集中在免疫系统，而妊娠期子痫前期增加的基因主要集中在神经、肌肉、内皮和免疫系统。
随后，作者在发现组中训练了一个逻辑回归模型(AUROC为0.99，特异性为85%，敏感性为100%)，该模型可以识别在妊娠第16周或之前具有先兆子痫风险的孕妇。该模型在验证组1(n=35例正常血压，8例先兆子痫)和其他两个独立队列中进行了测试[4]。该模型表现良好，具有一致的AUROC(0.71，0.72，0.74)，敏感性(75%，56%，60%)和特异性(56%，69%)。此外，用18个初始基因的子集训练的大多数模型可以预测先兆子痫的发展，但它们的表现是不同的。值得注意的是，增加参与模型训练的基因数量可以提高模型的AUROC性能、灵敏度和特异性。
最后，作者探讨了以非侵入性方式监测器官健康的可能性。本文重点介绍了与子痫前期临床表现相关的八大器官系统，包括蛋白尿、肝功能损害、肾功能不全和癫痫。作者观察到所有系统的功能都发生了明显的变化。与正常血压孕妇相比，所有子痫前期患者的星形胶质细胞在妊娠20周前信号增加，少突胶质细胞和兴奋性神经元在妊娠23周或更长时间减少。虽然胎盘的贡献在妊娠期增加，并在孕晚期达到高峰，但胎盘组织和合胞体滋养层的贡献在孕20周前下降。整个孕期肝细胞、肾脏、新鲜胚胎体外移植14天，但弱阳性内皮细胞和平滑肌的特征信号下降，孕12周前血小板信号升高提示子痫前期。这些组织和细胞类型特异性变化与先兆子痫的常见发病机制和研究队列中的特异性诊断(例如，血小板减少症、蛋白尿、肝功能损害和肾功能不全)一致。
一般来说，体外移植的新鲜胚胎，14天后仍呈弱阳性。这项研究证实了血液cfRNA检测可以预测孕早期子痫前期，提出了一种无创性方法来监测孕妇特定器官损伤的风险，并提供了分子证据来支持当前对子痫前期发病机制的生理学理解。作者认为，如果这些研究结果能够在更大的、种族和民族多样化的人群中得到验证，将有助于发现和管理具有子痫前期风险的个体，指导潜在治疗药物的预防性使用，降低发病率和死亡率。
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